Leucemia linfatica cronica (LLC)

morbosità

La leucemia linfatica cronica a cellule B (B-CLL) è il tipo più frequente di leucemia tra la popolazione dell'emisfero occidentale, il tasso di incidenza è di 4 casi su 100 mila persone. all'anno L'incidenza aumenta fino a circa 30 casi ogni 100 mila persone. all'anno a> 80 anni. L'età media alla diagnosi è di 69 anni; Il 14% dei pazienti di età inferiore ai 55 anni.

La diagnosi

Una diagnosi B-CLL può essere effettuata sulla base dei seguenti criteri: Una diagnosi B-CLL richiede una presenza. 5000 linfociti B / μl di sangue periferico per almeno 3 mesi. La clonalità dei linfociti circolanti deve essere confermata mediante citofluorimetria a flusso.

Le cellule B-CLL rilevate negli strisci di sangue periferico hanno la comparsa di piccoli linfociti - i nuclei contengono densa cromatina cromatica, il nucleolo non è visualizzato, il citoplasma è rappresentato da un bordo stretto.

Le cellule B-CLL coesistono l'antigene delle cellule T CD5 e gli antigeni delle cellule di superficie B CD19, CD20 e CD23. Il livello di espressione delle immunoglobuline di superficie, CD20 e CD79b da parte delle cellule di linfoma è inferiore rispetto ai linfociti B normali. Ogni clone leucemico si distingue per l'espressione di un solo tipo di catena leggera di immunoglobulina, kappa o lambda.

Per confronto, le cellule del linfoma della zona del mantello, che differiscono anche dalla co-espressione di antigeni di superficie delle cellule CD5 e B, di regola, non portano la molecola CD23. La diagnosi differenziale deve essere eseguita anche con linfoma marginale e immunocitoma.

In accordo con la definizione, il linfoma linfocitario piccolo (LML) è caratterizzato dalla presenza di linfoadenopatia e / o splenomegalia. Il numero di linfociti nel taglio periferico non deve superare 5x109 / l. LML ha un immunofenotipo identico a B-CLL. La diagnosi di LML deve essere confermata da uno studio morfologico della biopsia del linfonodo.

Il piano per l'esame di un paziente prima di iniziare la terapia deve contenere i seguenti punti obbligatori [III, B]:

  • storia e esame approfondito, compresa la palpazione di tutti i gruppi periferici;
  • analisi del sangue dettagliata con formula;
  • analisi biochimica del sangue, compreso il livello di LDH, bilirubina e immunoglobuline sieriche;
  • test diretto antiglobulinico;
  • determinazione dello stato infettivo, tra cui epatite B, C, citomegalovirus e HIV;
  • radiografia del torace;
  • Ultrasuoni degli organi addominali

La realizzazione degli articoli presentati di seguito è auspicabile prima di iniziare un trattamento specifico [III, B]:

  • Non è necessaria una biopsia del midollo osseo per confermare la diagnosi.La biopsia KM viene eseguita prima dell'inizio della terapia mielosoppressiva o quando si verifica citopenia di origine sconosciuta;
  • La determinazione delle anomalie citogenetiche, in particolare delezioni del braccio corto del cromosoma 17 (del 17p) mediante ibridazione fluorescente in situ (FISH), è importante per la scelta della terapia, pertanto si consiglia di eseguire lo studio prima dell'inizio del trattamento.
  • Le scansioni TC sono raccomandate per valutare gli effetti delle sperimentazioni cliniche [III, C], ma non per la pratica di routine oltre l'ambito dei protocolli.

Staging e previsioni

La sopravvivenza mediana dal momento della diagnosi varia da un anno a più di 10 anni, a seconda della fase iniziale della malattia. Attualmente vengono utilizzati due sistemi di stadiazione clinica. In Europa, il sistema di stadiazione di Binet viene principalmente utilizzato, sulla base del quale si distinguono 3 diversi gruppi prognostici (Tabella 1).

Con l'avvento di nuove opportunità terapeutiche, c'è stato un miglioramento dei tassi di sopravvivenza globale per i pazienti con V-CLL avanzata.

Fattori attualmente evidenziati che consentono di determinare la prognosi dei pazienti nelle fasi iniziali.B-CLL con del (17p) (5-10% di tutti i casi) ha la prognosi peggiore e un tasso di sopravvivenza medio di 2-3 anni. Un altro fattore di prognosi sfavorevole è del (11q), che è determinato in circa il 20% dei casi. L'impatto negativo di del (11q) sulla prognosi può tuttavia essere superato mediante immunochemioterapia mediante fludarabina, ciclofosfamide e rituximab (FCR) (vedere di seguito).

La mutazione IGHV (geni che codificano le regioni variabili delle pesanti catene di immunoglobuline) è assente in circa la metà dei casi di B-CLL. Questi pazienti differiscono significativamente meno sopravvivenza a lungo termine e poco prima dell'inizio della terapia.

L'espressione di CD38 e ZAP70 è correlata in una certa misura allo stato mutazionale di IGHV. A differenza delle anomalie molecolari determinate dalla FISH, questi fattori, tuttavia, non dovrebbero influenzare la scelta della terapia, poiché il loro significato dovrebbe ancora essere stabilito negli studi clinici [III, C].

Trattamento delle fasi iniziali

Strade Asymptomatic A e B secondo Binet e fasi 0, I e II secondo Rai.

Il trattamento standard per i pazienti nelle prime fasi della malattia consiste in una strategia di attesa dell'attesa osservativa ("watch and wait") sotto il controllo di un esame del sangue ed esame del paziente ogni 3-6 mesi [I, A].

Il trattamento deve essere iniziato quando compaiono i segni di progressione / attivazione della malattia, indicati di seguito.

Trattamento delle fasi comuni della malattia (stadio secondo Binet A e B con sintomi del processo attivo, stadio Binet C, stadio secondo Rai 0II con sintomi, stadio III III della Rai)

I pazienti devono essere trattati se vi sono i seguenti segni di attivazione della malattia: sintomi B pronunciati, citopenia, che non è una conseguenza di disturbi autoimmuni; complicazioni causate da linfoadenopatia e splenosi / epatomegalia, così come i pazienti con anemia autoimmune e trombocitopenia, che sono difficili da trattare con steroidi [I, A].

La conservazione somatica e l'assenza di comorbilità grave dovrebbero essere alla base della scelta della terapia.

Per la terapia iniziale di pazienti somaticamente intatti (fisicamente attivi, senza patologie concomitanti gravi, con funzione renale intatta), l'FCR è il trattamento di scelta. Questa modalità è considerata uno standard di prima linea, poiché, come dimostrato di recente, ha un effetto significativo sul miglioramento dei tassi di sopravvivenza [II, A]. Per i pazienti sottoposti a sovraccarico di sangue, la terapia di clorambucil di prima linea rimane lo standard di trattamento [II, B].Un'alternativa può essere una modalità basata su analoghi purini in dosi ridotte [III, B] o bendamustina [II, B].

I pazienti con delezione 17p sono spesso resistenti ai regimi di chemioterapia standard (monoterapia con fludarabina o combinazione FC). Anche l'introduzione alla pratica della chemoimmunoterapia (FCR) non ha influenzato il tasso di sopravvivenza libera da recidiva, che rimane breve. Pertanto, in presenza di del (17p), il trapianto di cellule staminali allogeniche nella prima riga dovrebbe essere proposto nell'ambito dei protocolli di ricerca clinica [III, B].

Chemioterapia di seconda linea

La prima linea di terapia può essere ripetuta se la ricaduta o la progressione si sono sviluppate oltre 12 mesi dal trattamento iniziale o 24 mesi dopo l'immunochemioterapia [III, B].

Se la recidiva si sviluppa entro 12 mesi dal trattamento iniziale o entro 24 mesi dopo l'immunochemioterapia, nonché in assenza dell'effetto della terapia di prima linea, si raccomanda l'uso dei seguenti farmaci e / o regimi combinati:

  • Regimi contenenti Alemtuzumab seguiti da trapianto allogenico per pazienti con sicurezza somatica
  • FCR per pazienti resistenti o recidivanti dopo terapia di prima linea
  • Regimi contenenti Alemtuzumab o bendarmustin per pazienti somaticamente conservati in assenza di del (17p). In questo gruppo, è anche possibile provare a usare dosi elevate diatumomab o rituximab in combinazione con steroidi.
  • Alemtuzumab per pazienti del carrier (17p).

Per ottenere il migliore effetto in pazienti con una grande massa tumorale, alemtuzumab può essere combinato con fludarabina o steroidi.

Il trapianto di cellule staminali allogeniche è l'unico metodo per curare i pazienti ad alto rischio (presenza di del (17p) o del (11q)), nonché in tutti i casi di un decorso refrattario della malattia.

Il trapianto di cellule staminali autologhe non ha mostrato vantaggi rispetto alla moderna immunochemioterapia e non dovrebbe essere considerato come un'opzione terapeutica per B-CLL [III, B].

In circa il 10% dei casi (3-16%), la B-CLL sviluppa la sindrome di Richter, che è una trasformazione in linfoma a grandi cellule, linfoma di Hodgkin o leucemia pro-linfocitica (PLL) ***. La prognosi per la sindrome di Richter, così come per il B-PLL, è molto scarsa. La polichemioterapia in combinazione con anticorpi monoclonali può essere una questione di scelta, ma il trattamento, di regola, non porta a remissioni di lunga durata.

Il trapianto allogenico è un approccio sperimentale che, tuttavia, può essere utilizzato in pazienti con sindrome di Richter somaticamente conservati.

*** La sindrome di Richter è una trasformazione esclusiva di B-CLL in linfoma diffuso a grandi cellule B (circa Translator).

Valutazione degli effetti

La valutazione dell'effetto del trattamento si basa sul controllo di un'analisi del sangue clinica e su un esame approfondito del paziente.

Lo studio del midollo osseo viene mostrato solo quando si raggiunge una completa remissione ematologica.

Un esame radiografico del torace, degli ultrasuoni o della tomografia computerizzata degli organi addominali per valutare l'effetto della terapia è mostrato solo se c'è una registrazione dei cambiamenti con gli stessi metodi prima di iniziare il trattamento [V, D]. La determinazione della malattia minima residua (MRD) utilizzando citofluorimetria a flusso a 4 colori ha un valore prognostico per la durata della remissione. I pazienti con MRD negativo alla fine della terapia hanno un tempo di risposta significativamente più lungo.Il significato clinico della MRD negativa non è completamente chiaro, pertanto l'analisi MRD è importante solo negli studi clinici, ma non nella pratica di routine.

guardare

L'osservazione dei pazienti in assenza di sintomi della malattia deve includere un esame del sangue clinico ogni 3-6 mesi e un esame regolare approfondito dei linfonodi, del fegato e della milza.

Particolare attenzione dovrebbe essere prestata alla comparsa di citopenie autoimmuni (anemia emolitica autoimmune, trombocitopenia autoimmune) che si verificano nel 10-15% dei pazienti con B-CLL.

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